近日，我校藥學(xué)院/現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)學(xué)院、西南特色中藥資源國家重點實驗室彭成研究員團隊在國際知名期刊《Journal of Ethnopharmacology》（中科院二區(qū)）發(fā)表題為“Inhibition of SLC7A11-GPX4 signal pathway is involved in aconitine-induced ferroptosis in vivo and in vitro”的論文，我校藥學(xué)院2020級碩士研究生李秋菊為第一作者，彭成研究員和潘校琦副教授為共同通訊作者，西南特色中藥資源國家重點實驗室為第一單位。

烏頭堿是一種二萜雙酯型生物堿，是烏頭類中藥川烏、草烏、附子等的重要活性成分之一，也是主要毒性成分之一。烏頭堿的毒性作用主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)以及胚胎發(fā)育。近年來，研究表明烏頭堿的神經(jīng)毒性作用機制主要涉及影響電壓依賴性鈉離子通道、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、促進(jìn)脂質(zhì)過氧化作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。鐵死亡（ferroptosis），是Dixon等學(xué)者于2012年提名并命名的一種新的細(xì)胞程序性死亡方式，是一種鐵依賴的不同于凋亡、壞死和自噬等程序性細(xì)胞死亡的脂質(zhì)過氧化損傷。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)烏頭堿誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷與鐵死亡高度相關(guān)，因此提出烏頭堿誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡的科學(xué)假說并闡明其發(fā)生機制。

研究發(fā)現(xiàn)，烏頭堿能誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞和斑馬魚幼魚神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡效應(yīng)，包括細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化、亞鐵離子蓄積、脂質(zhì)過氧化水平升高、GSH含量顯著降低、MDA含量顯著升高等。此外，烏頭堿顯著降低抗氧化蛋白SLC7A11、GPX4表達(dá)，擾亂鐵代謝相關(guān)蛋白TFRC、FPN1、FTH1蛋白表達(dá)進(jìn)一步調(diào)控鐵死亡的發(fā)生。鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1）干預(yù)后能通過促進(jìn)SLC7A11/GPX4信號軸表達(dá)有效緩解烏頭堿誘導(dǎo)的鐵死亡；SLC7A11過表達(dá)也能有效抑制烏頭堿誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化損傷和GPX4表達(dá)減少，提示SLC7A11是烏頭堿致神經(jīng)毒性作用的關(guān)鍵靶點。本研究為烏頭堿神經(jīng)毒性機制研究提供了新見解，為烏頭類中藥減毒控毒提供了新思路。

圖1 烏頭堿誘導(dǎo)SH-SY5Y神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡

圖2 烏頭堿通過抑制Xc-/GPX4信號軸加劇SH-SY5Y細(xì)胞鐵死亡

圖3 烏頭堿誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的分子機制

   該成果得到國家自然科學(xué)基金（(No. 82004056, 82003879, 81891010, 81891012），成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者提升計劃（No. XGZX2011, QJRC2021018）基金項目的支持。

全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jep.2022.116029

供稿：西南特色中藥資源國家重點實驗室、藥學(xué)院/現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)學(xué)院潘校琦課題組。