近日，我校藥學院/現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)學院、西南特色中藥資源國家重點實驗室張定堃團隊聯(lián)合江西中醫(yī)藥大學楊明教授團隊在國際知名期刊Arabian Journal of Chemistry（中科院分區(qū)二區(qū)）發(fā)表題為New understanding of aconitine hydrolysis pathway: isolation, identification and toxicity evaluation based on intermediate products的論文，藥學院/現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)學院博士后賀亞男和2019級碩士陳露夢為共同一作，張定堃副教授、田寅特聘研究員和楊明教授為通訊作者，西南特色中藥資源國家重點實驗室為第一通訊單位。

烏頭堿充分水解被認為是烏頭類植物藥物安全應用的前提。公認的烏頭堿水解原理是先水解為苯甲酰烏頭原堿，再水解為烏頭原堿，而焦烏頭堿一直被認為是烏頭堿和苯甲酰烏頭原堿的中間產(chǎn)物。本研究采用量子化學對烏頭堿的水解途徑及產(chǎn)物進行計算，發(fā)現(xiàn)烏頭堿水解生成苯甲酰烏頭原堿（37.4 kcal·mol^-1）和焦烏頭堿（37.8 kcal·mol^-1）所需的能量相同，而苯甲酰烏頭原堿向焦烏頭堿轉化所需能量較高（55.8 kcal·mol^-1），表明苯甲酰烏頭原堿與焦烏頭堿不能相互轉化。本研究進一步采用高分辨質(zhì)譜對烏頭堿水解液進行分析，發(fā)現(xiàn)共存在6種化合物，其中4種為已知化合物，分別為烏頭堿（m/z 646.3226）、印烏頭堿（m/z 630.3273）、苯甲酰烏頭原堿（m/z 604.3121），烏頭原堿（m/z 500.2854）。本研究對2種未知未知化合物m/z 586.3016和482.2751進行了分離和結構鑒定，結果表明m/z 586.3016存在兩種構型，分別為α-焦烏頭堿和β-焦烏頭堿，m/z 482.2751為脫水烏頭原堿，并采用HPLC-MS/MS定量分析驗證了量子化學計算和高分辨質(zhì)譜結果，證實了烏頭堿水解存在3條獨立途徑。此外，本研究還對烏頭堿水解產(chǎn)物的毒性進行了比較，斑馬魚胚胎毒性實驗結果表明，焦烏頭堿途徑毒性最低，苯甲酰烏頭原堿途徑毒性次之，印烏頭堿途徑毒性最強。以上研究首次證明了烏頭堿有3條獨立的水解途徑，澄清了焦烏頭是苯甲酰烏頭原堿中間產(chǎn)物的爭議，加深了對烏頭堿水解產(chǎn)物及過程的認識，為烏頭類中藥的減毒原理及炮制工藝改進提供了新的科學證據(jù)。

圖 烏頭堿水解途徑及毒性評價

（A:量子化學計算；B:烏頭堿水解途徑；C:斑馬魚胚胎毒性評價）

該成果得到國家重點研發(fā)計劃（2018YFC1707205）、江西中醫(yī)藥大學創(chuàng)新藥與高效節(jié)能制藥裝備國家重點實驗室開放項目（GZSYS202003）、四川省中醫(yī)藥管理局科技攻關專項（2021MS016），四川省科技創(chuàng)新（苗子工程）培育項目（2021041）的支持。

全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2022.104255

供稿：西南特色中藥資源國家重點實驗室、藥學院/現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)學院張定堃課題組。