牛雪梅
一、個(gè)人簡介
牛雪梅，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，云嶺學(xué)者，云南省中青年學(xué)術(shù)帶頭人。2004-2006年獲德國DAAD 博士后獎(jiǎng)學(xué)金。2007年從德國馬普化學(xué)生態(tài)研究所引進(jìn)云南大學(xué)的一層次人才，為天然產(chǎn)物及功能領(lǐng)域的學(xué)術(shù)學(xué)科帶頭人。建立了我國嗜熱真菌和捕食線蟲真菌中活性小分子天然產(chǎn)物和生物功能，深入系統(tǒng)研究重要線蟲生防真菌中代謝產(chǎn)物毒力因子、捕食線蟲真菌中參與調(diào)控寄主和宿主生長的小分子化合物和生物功能，報(bào)道該類真菌化合物總數(shù)約占全球該類的70%，首次發(fā)現(xiàn)了功能相反的、能促進(jìn)寄主生長的新型信號(hào)小分子，首次發(fā)現(xiàn)調(diào)控真菌捕器生成和菌絲形態(tài)變化的新奇結(jié)構(gòu)；首次報(bào)道我國嗜熱真菌中抗線蟲活性天然產(chǎn)物,報(bào)道嗜熱真菌化合物總數(shù)占全球該類真菌的42%。在國際化學(xué)，農(nóng)業(yè)，微生物學(xué)和天然產(chǎn)物等領(lǐng)域中頂級(jí)期刊等發(fā)表系列高影響研究論文，包括J Am Chem Soc，Org Lett，J Agric Food Chem，Appl Environ Microb，J Nat Prod等國際一流學(xué)術(shù)期刊發(fā)表多篇研究論文。
研究方向
1. 真菌中天然產(chǎn)物及其生物生態(tài)和活性功能；重要活性天然產(chǎn)物的生物合成
2. 捕食線蟲真菌和重要食線蟲真菌的信號(hào)小分子化合物及生物合成基因的生物學(xué)功能
3. 嗜熱真菌中活性小分子及其生物合成基因的生物學(xué)功能；
代表性工作--新型活性熒光小分子生物合成研究取得重要突破
構(gòu)建了工程化的大腸桿菌生物工廠，以產(chǎn)生熒光染料樣xanthenes類化合物。用對(duì)苯二酚或toluquinol飼喂該菌株產(chǎn)生新的“非天然”天然產(chǎn)物，包括嵌入吲哚基三苯基季碳的arthrocolins。Arthrocolins A-C有效抑制多種人類癌細(xì)胞系，包括紫杉醇抗性細(xì)胞系A(chǔ)549/Taxol和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，并極大恢復(fù)了人致病性頑固性氟康唑耐藥菌白色念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性。在捕食線蟲真菌Arthrobotrys oligospora中解析了產(chǎn)生一系列倍半萜烯環(huán)氧環(huán)己烯(sesquiterpenyl epoxycyclohexenoids, SECs)類化合物的生物合成基因簇：由聚酮合酶及萜類化合物的衍生單元（TP）構(gòu)建主骨架。SECs生物合成的研究發(fā)現(xiàn)：SEC生物合成基因簇AOL_s00215g中缺失聚異戊二烯轉(zhuǎn)移酶 (polyprenyltransferase, PPT) 基因276和P450基因278導(dǎo)致SECs缺失，以及化合物19和20的出現(xiàn)，表明276為異戊烯基轉(zhuǎn)移酶基因。將基因276和farnesyl diphosphate (FPP)合成基因在大腸桿菌BL21中異源共表達(dá)。令人驚訝的是，HPLC分析顯示在含有化合物19的LB培養(yǎng)基中培養(yǎng)重組菌株EBL21-FPP-276并未產(chǎn)生PK-TP雜合體前體20，卻出現(xiàn)痕量的幾種芳香化合物的形成。隨后大量發(fā)酵并分離鑒定了化合物arthrocolins A?C (21-23)。又構(gòu)建了重組菌株EBL21-276，飼喂了一系列前體化合物，在飼喂化合物19時(shí)發(fā)現(xiàn)化合物33 (arthrocolin G)，在飼喂對(duì)苯二酚的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)化合物arthrocolins D?F, 和 3-(4-hydroxyphenylthio)indole（29-32）。Arthrocolins A-C有效抑制多種人類癌細(xì)胞系，包括紫杉醇抗性細(xì)胞系A(chǔ)549/Taxol和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，并極大恢復(fù)了人致病性頑固性氟康唑耐藥菌白色念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性。本文表明可通過在僅含有一個(gè)外源基因的工程生物中相對(duì)簡單的構(gòu)建不同的組合，激發(fā)探索高價(jià)值復(fù)雜多芳基支架生物合成的新策略，結(jié)果發(fā)表在Organic Letters 2019, IF 5-years=6.25, JCR 1區(qū), Nature Index)。
二、研究成果
承擔(dān)科研項(xiàng)目情況：
1. 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 (21977086), 具有抗耐藥株活性的含有全芳基取代季碳的氧雜蒽烯類產(chǎn)物的生物合成機(jī)制的研究, 2020/01-2023/12，72萬，牛雪梅主持，執(zhí)行中。
2. 云南省省委組織部“云嶺學(xué)者”人才項(xiàng)目, 天然產(chǎn)物及其功能和生物合成, 2019/01-2022/12, 200萬, 牛雪梅主持, 執(zhí)行中。
3. 國家自然科學(xué)基金地區(qū)項(xiàng)目 (21867018), 抗線蟲先導(dǎo)化合物Thermolides生物合成基因異源表達(dá)產(chǎn)物及其功能, 2019/01-2022/12, 直接費(fèi)用40萬, 黃為平（牛雪梅指導(dǎo)的博士后）主持, 執(zhí)行中。
4. 云南大學(xué)第二屆“東陸學(xué)者”人才計(jì)劃, 2018/01-2021/12，30萬, 牛雪梅主持, 執(zhí)行中。
5. 國家自然科學(xué)基金-云南聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目(U1502262), 重要嗜熱真菌生物合成功能基因組學(xué)和代謝組學(xué)研究, 2016/01-2019/12, 273萬, 結(jié)題, 牛雪梅主持。
6. 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31470169), 參與調(diào)控捕食線蟲真菌形態(tài)的PKS/TPS雜合類次生代謝產(chǎn)物及生物合成, 2015/01-2018/12, 90萬, 結(jié)題, 牛雪梅主持。
7. 國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973)項(xiàng)目“農(nóng)作物重要病原線蟲生物防控的基礎(chǔ)研究”課題(2013CB127505), 新型天然殺線蟲活性化合物的發(fā)掘及作用機(jī)制, 2013/01-2017/12, 560萬, 在研, 牛雪梅參加。
8. 國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)技術(shù)領(lǐng)域項(xiàng)目“農(nóng)業(yè)藥物分子設(shè)計(jì)與產(chǎn)品創(chuàng)制”課題(2011AA10A205): 先導(dǎo)化合物的研究與發(fā)掘, 2011/01-2015/12, 20萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
9. 云南大學(xué)首屆“青年英才培育計(jì)劃”項(xiàng)目(XT412003), 天然產(chǎn)物化學(xué)及生物功能, 2014/05-2017/05, 30萬, 在研, 牛雪梅主持。
10. 國家留學(xué)基金委項(xiàng)目2012年青年骨干教師出國研修項(xiàng)目(留金發(fā)[2012]3043) 20120735005, 2013/07-2014/07, 16萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
11. 國家973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)“農(nóng)業(yè)病蟲害防治及生態(tài)安全”課題(2009CB125905), 殺蟲微生物次生代謝產(chǎn)物研究, 2009/04-2011/12, 60萬, 已結(jié)題(優(yōu)秀), 牛雪梅主持。
12. 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31070051), 三株昆蟲病原真菌新奇活性次生代謝產(chǎn)物及其功能研究, 2011/01-2013/12, 33萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
13. 國家自然科學(xué)基金聯(lián)合重點(diǎn)項(xiàng)目(U1036602), 芽胞桿菌多樣性侵染線蟲機(jī)理, 2011/01-2014/12, 185萬, 已結(jié)題, 牛雪梅參加。
14. 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(30870083), 少孢節(jié)叢孢對(duì)土壤細(xì)菌的化學(xué)防御機(jī)制, 2009/01-2011/12, 30萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
15. 云南省科技廳配套項(xiàng)目(2010GA011), 殺蟲微生物次生代謝產(chǎn)物研究, 2010/01-2011/12, 20萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
16. 云南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2008CD068), 土壤細(xì)菌誘導(dǎo)的少孢節(jié)叢孢的次生代謝產(chǎn)物研究, 2009/01-2011/12, 5萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
17. 云南省科技廳人才項(xiàng)目(2009CI051), 2009年度省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人, 2009/01-2013/12, 6萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
18. 教育部留學(xué)回國人員科研啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目([2009]1341), 捕食線蟲真菌少孢節(jié)叢孢的次生代謝產(chǎn)物研究, 2010/01-2011/12, 3.5萬, 已結(jié)題, 牛雪梅主持。
19. 教育部“春暉計(jì)劃”合作科研項(xiàng)目(Z2006-1-83016), 新疆微生物源綠色生物農(nóng)藥的研究與開發(fā), 2006/01-2007/12, 6萬, 已結(jié)題, 牛雪梅為國外主持方。
20. 教育部“春暉計(jì)劃”合作科研項(xiàng)目(Z2006-1-83015), 新疆特色植物天山堇菜中化學(xué)成分的研究, 2006/01-2007/12, 6萬, 已結(jié)題, 牛雪梅為國外主持方。
21. 教育部“春暉計(jì)劃”合作科研項(xiàng)目(Z2006-1-83017), 不同培養(yǎng)條件下的新疆紅景天懸浮培養(yǎng)細(xì)胞的次生代謝產(chǎn)物化學(xué)成分的分析, 2006/01-2007/12, 6萬, 已結(jié)題, 牛雪梅為國外主持方。
22. 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(30171073), 毛萼乙素抗腫瘤活性及結(jié)構(gòu)修飾, 2002/01-2004/12, 18萬, 已結(jié)題, 牛雪梅參加。
23. 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30200349), 獨(dú)活素及其類似物抗血小板聚集活性研究, 2003/01-2005/12, 20萬, 已結(jié)題, 牛雪梅參加。
24. 云南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2002C0017Q), 獨(dú)活素的半合成及抗血小板聚集活性研究, 2003/01-2005/12, 5.0萬, 已結(jié)題, 牛雪梅參加。
近五年發(fā)表論文：
1. Yong-Hong Chen, Xiao Liu, Rong Dai, Xia Ou, Zi-Fei Xu, Ke-Qin Zhang, Xue-Mei Niu*. Novel Polyketide-Terpenoid Hybrid Metabolites and Increased Fungal Nematocidal Ability by Disruption of Genes 277 and 279 in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2020, 68, 7870-7879. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.0c01720. (*corresponding author)
2. Wei-Ping Huang, Yuan-Jiang Du, Yun Yang, Jia-Ning He, Qian Lei, Ke-Qin Zhang, Xue-Mei Niu.* Development of Two CRISPR/Cas9 Systems in Thermomyces dupontii and Characterization of Key Gene Functions in Thermolide Biosynthesis and Fungal Adaptation. Applied and Environmental Microbiology, 2020, 10.1128/AEM.01486-20 (*corresponding author).
3. Xiao-Yu Yang, Jun-Xian Zhang, Qiu-Yan Ding, Zi-Cong He, Chun-Yan Zhu, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Metabolites from Two Dominant Thermophilic Fungal Species Thermomyces lanuginosus and Scytalidium thermophilum. Chem. Biodiversity, 2020, 17: e2000137. (*corresponding author ) (Front cover)
4. Meihua Xie, Na Bai, Jiangliu Yang, Kexin Jiang, Duanxu Zhou, Yining Zhao, Dongni Li, Xuemei Niu, Keqin Zhang, Jinkui Yang. Protein Kinase Ime2 is Required for Mycelial Growth, Conidiation, Osmoregulation, and Pathogenicity in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Frontiers in Microbiology, 2020, 10: 3065.
5. Yong-Hong Chen, Jiang-Bo He, Xue Bai, Xiao-Nian Li, Lan-Feng Lu, Yan-Chun Liu, Ke-Qin Zhang, Sheng-Hong Li, and Xue-Mei Niu.* Unexpected Biosynthesis of Fluorescein-Like Arthrocolins against Resistant Strains in an Engineered Escherichia coli. Organic Letters, 2019, 21: 6499-6503. (*corresponding author)
6. Zhi-Qiang He, Jian-Lin Tan, Nan Li, Hui-Xiang Zhang, Yong-Hong Chen, Li-Jun Wang, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu.* Sesquiterpenyl Epoxy-Cyclohexenoids and their Signaling Functions in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2019, 67: 13061-13072. (*corresponding author)
7. 楊曉鈺, 何佳寧, 牛雪梅.* 真菌中PKS-NRPS雜合天然產(chǎn)物研究進(jìn)展. 《中國科學(xué):生命科學(xué)》, 2019, 49: 848–864. (*通訊作者)
8. 何佳寧, 牛雪梅.* 一種有效的嗜熱真菌杜邦嗜熱菌靶向基因替代系統(tǒng). 《菌物學(xué)報(bào)》, 2019, 38(2): 84-95. (*通訊作者)
9. 陳月桂, 劉艷春, 郭凱, 黎勝紅, 牛雪梅.* 竹黃菌與竹紅菌的化學(xué)成分及細(xì)胞毒活性比較研究，《天然產(chǎn)物研究與開發(fā)》, 2019, 31(6): 1006-1011, 1022. (*通訊作者)
10. Bai-Le Wang, Yong-Hong Chen, Jia-Ning He, Hua-Xi Xue, Ni Yan, Zhi-Jun Zeng, Joan W. Bennett, Ke-Qin Zhang,* Xue-Mei Niu*. Integrated Metabolomics and Morphogenesis Reveal Volatile Signaling of the Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Applied and Environmental Microbiology, 2018, 84(9): e02749-17. (*corresponding author)
11. Lin-Lin Teng, Tian-Yang Song, Zi-Fei Xu, Xiao Liu, Rong Dai, Yong-Hong Chen, Sheng-Hong Li, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Selected Mutations Revealed Intermediates and Key Precursors in the Biosynthesis of Polyketide?Terpenoid Hybrid Sesquiterpenyl Epoxy-cyclohexenoids. Organic Letters, 2017, 19: 3923?3926. (*corresponding author)
12. Tian-Yang Song, Zi-Fei Xu, Yong-Hong Chen, Qiu-Yan Ding, Yu-Rong Sun, Yang Miao, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Potent Nematicidal Activity and New Hybrid Metabolite Production by Disruption of a Cytochrome P450 Gene Involved in the Biosynthesis of Morphological Regulatory Arthrosporols in Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2017, 65 (20): 4111–4120. (*corresponding author)
13. Juan Hua, Shi-Hong Luo, Yan Liu, Yan-Chun Liu, Yan-Yun Tan, Ling Feng, Chao-Jiang Xiao, Ke-Qin Zhang, Sheng-Hong Li, and Xue-Mei Niu*. New Bioactive Macrocyclic Diterpenoids from Euphorbia helioscopia. Chemistry and Biodiversity, 2017, 14: e1700327. (*corresponding author) (Front Cover)
14. Zi-Fei Xu, Yong-Hong Chen, Tian-Yang Song, Zhi-Jun Zeng, Ni Yan, Ke-Qin Zhang, and Xue-Mei Niu*. Nematicidal Key Precursors for the Biosynthesis of Morphological Regulatory Arthrosporols in the Nematode-Trapping Fungus Arthrobotrys oligospora. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2016, 64: 7949?7956. (*corresponding author)