我校學(xué)者在新型血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑——卡諾霉素的發(fā)現(xiàn)及生物合成研究中取得進(jìn)展。相關(guān)成果以“Discovery and biosynthesis of karnamicins as angiotensin converting enzyme inhibitors”為題，于2023年1月13日在線發(fā)表于《自然》子刊Nature Communications (中科院一區(qū))。我校中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院/交叉學(xué)科研究院的余志銀博士后和黃建萍副研究員為本論文的共同第一作者，我校兼職博士研究生導(dǎo)師黃勝雄研究員為通訊作者，成都中醫(yī)藥大學(xué)為第一單位。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，心血管疾病已成為全球居民死亡的首要原因。已有研究表明，高血壓是心血管疾病的主要誘因。此外，最近的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，患有高血壓和心血管相關(guān)疾病的患者與感染新型冠狀病毒（COVID-19）的死亡率也存在相關(guān)性。因此，開(kāi)發(fā)有效治療高血壓和心血管疾病的安全藥物對(duì)于維護(hù)人類(lèi)健康具有重要意義。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是目前臨床上用于治療高血壓及相關(guān)心血管疾病的一類(lèi)主要藥物。從微生物天然產(chǎn)物中發(fā)掘安全有效的新型ACEI對(duì)于減少藥物副作用、拓展藥物臨床應(yīng)用具有重要實(shí)踐意義。
聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)從一株稀有放線菌Lechevalieria rhizosphaerae NEAU-A2中發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)擁有噻唑-吡啶雜合骨架的新型ACEI—卡諾霉素。通過(guò)綜合利用同位素標(biāo)記、基因組挖掘、體內(nèi)基因敲除和體外酶活表征等途徑，闡述了卡諾霉素的生物合成途徑。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步基于AlphaFold蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、分子對(duì)接和氨基酸定點(diǎn)突變等實(shí)驗(yàn)，解析了兩個(gè)新穎的黃素依賴的單加氧酶通過(guò)獨(dú)特的氨基酸位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)卡諾霉素骨架中吡啶環(huán)的區(qū)域選擇性羥基化的機(jī)理。
卡諾霉素生物合成途徑的解析為噻唑-吡啶雜合骨架類(lèi)化合物的合成生物學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。兩個(gè)吡啶羥化酶的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步拓展和深化了對(duì)黃素依賴的單加氧酶家族的認(rèn)識(shí)，為開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)特異性的吡啶羥化酶及合成新型吡啶類(lèi)相關(guān)藥物提供了重要催化酶元件。最重要的是，卡諾霉素具有顯著的ACEI活性，為開(kāi)發(fā)治療高血壓和相關(guān)心血管疾病的藥物提供了先導(dǎo)化合物。
本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（22107014和82225043）、“杏林學(xué)者”學(xué)科人才科研提升計(jì)劃博士后項(xiàng)目（BSH2021034）、中科院戰(zhàn)略生物資源計(jì)劃（KFJ-BRP-009-005）等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35829-1/
（供稿：中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院/交叉學(xué)科研究院）