我校中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院/交叉學科研究院陳士林院士團隊與多家機構(gòu)合作，通過對千金藤屬三種植物的基因組高質(zhì)量組裝、千金藤屬植物中芐基異喹啉生物堿的生物合成途徑推測、千金藤素等芐基異喹啉生物堿的廣譜抗冠狀病毒活性解析，系統(tǒng)研究了千金藤素天然生物合成途徑中系列代謝產(chǎn)物的廣譜抗冠狀病毒活性，在廣譜抗冠狀病毒藥物研究領(lǐng)域取得新進展。相關(guān)成果以“Cepharanthine analogs mining and genomes of Stephania accelerate anti-coronavirus drug discovery”為題，于2024年2月20日發(fā)表于《Nature Communications》雜志（中科院一區(qū)，TOP期刊），我校冷梁副教授為該文章共同第一作者，陳士林院士、宋馳教授為該研究的共同通訊作者。
自21世紀以來，由SARS-CoV-1、MERS-CoV和SARS-CoV-2導致的三次冠狀病毒疫情給人類社會造成了難以估量的影響。隨著交通工具更加高效便捷、人類與野生動物接觸更加頻繁，未來還可能會出現(xiàn)新的導致人類嚴重疾病的冠狀病毒疫情，開發(fā)廣譜抗冠狀病毒藥物意義重大。自2020年3月北京化工大學童貽剛團隊首次發(fā)現(xiàn)千金藤素具有抗新冠病毒活性以來，千金藤素等芐基異喹啉生物堿的抗冠狀病毒機制解析、千金藤屬植物的全基因組高質(zhì)量組裝、芐基異喹啉生物堿在千金藤屬植物中的生物合成途徑解析一直受到廣泛關(guān)注。
該研究采集了千金藤屬十余個物種的樣本，并挑選了千金藤（Stephania japonica）、云南地不容（Stephania yunnanensis）及金線釣烏龜（Stephania cepharantha）三個物種進行了全基因組測序及組裝。通過綜合Nanopore超長（ultralong）測序、Pacbio高可信度（HiFi）測序、高通量染色質(zhì)構(gòu)象捕捉（Hi-throughput chromatin conformation capture， HiC）測序等多種測序手段，成功獲得了上述三個物種的高質(zhì)量基因組，其中Stephania japonica的組裝結(jié)果中所有的端粒（telomere）均被解析，且全基因組只剩一個空缺（gap），非常接近完整的端到端組裝（Telomere-to-telomere, T2T）結(jié)果。
基于此高質(zhì)量基因組組裝結(jié)果，研究者通過代謝組學手段確定了一系列千金藤素上下游代謝產(chǎn)物，并據(jù)此推測了千金藤素潛在的生物合成途徑。通過對其生物合成途徑中23種化合物抗廣西穿山甲冠狀病毒（Guangxi pangolin-CoV, GX_P2V），新冠病毒樣顆粒（SARS-CoV-2 virus-like particles，SARS-CoV-2 trVLPs），新冠病毒假病毒（SARS-CoV-2 pseudotyped virus） 以及新冠病毒活病毒（SARS-CoV-2 live virus）等活性評估，發(fā)現(xiàn)八種雙芐基異喹啉抗新冠病毒活性顯著。進一步分析了這八種化合物的廣譜抗冠狀病毒活性，發(fā)現(xiàn)其對非典病毒假病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) pseudotyped virus）、中東呼吸綜合征病毒假病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) pseudotyped virus）、豬流行性腹瀉病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）和豬急性腹瀉綜合癥冠狀病毒（swine acute diarrhea syndrome coronavirus均表現(xiàn)出強烈的抑制活性。
該研究通過整合基因組、代謝組等組學研究手段與抗冠狀病毒活性研究，系統(tǒng)的揭示了千金藤素及其代謝產(chǎn)物的廣譜抗冠狀病毒能力。該研究中獲得的千金藤屬植物高質(zhì)量基因組及代謝組亦為千金藤素等芐基異喹啉生物堿今后的生物智造提供了科學基礎(chǔ)，為未來可能出現(xiàn)的冠狀病毒疫情提供了潛在的治療藥物。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45690-5
（供稿：中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院/交叉學科研究院本草基因組學研究院）