程京院士工作站利用現(xiàn)代新技術(shù)助力中醫(yī)藥發(fā)展
毛澤東主席說“中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高”。2021年5月12日，在河南省南陽市考察的習(xí)近平總書記說“中華民族幾千年都是靠中醫(yī)藥治病救人”。特別是經(jīng)過抗擊新冠肺炎疫情、非典等重大傳染病之后，我們對中醫(yī)藥的作用有了更深的認(rèn)識。我們要發(fā)展中醫(yī)藥，注重用現(xiàn)代科學(xué)解讀中醫(yī)藥學(xué)原理，走中西醫(yī)并重的道路。但中醫(yī)藥還沒有受到世界范圍內(nèi)的普遍認(rèn)可，最大的困難在于其科學(xué)內(nèi)涵不清楚，不能用全世界都可以理解的通用科學(xué)語言來解釋中醫(yī)藥治療疾病的作用機(jī)理。因此，運(yùn)用現(xiàn)代生物學(xué)先進(jìn)技術(shù)闡釋中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論，對于中醫(yī)藥理論的傳承與創(chuàng)新具有重要意義。
程京院士在成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院設(shè)立院士工作站，采用基于高通量測序的高通量藥物研究創(chuàng)新技術(shù)HTS2，聚焦中醫(yī)藥領(lǐng)域重大科學(xué)問題，專門靶向中醫(yī)藥科學(xué)內(nèi)涵不清楚的重大難題進(jìn)行攻關(guān)，旨在用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)闡釋中醫(yī)藥理論科學(xué)內(nèi)涵，并將其在大健康產(chǎn)業(yè)中進(jìn)行推廣。
HTS2技術(shù)是基于特征基因表達(dá)譜的高通量藥物發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究的新技術(shù)，具有通量高、省時(shí)省力、費(fèi)用低的特點(diǎn)。HTS2技術(shù)最早由美國加州大學(xué)圣地亞戈分校付向東教授課題組研發(fā)并報(bào)道，院士工作站的王棟教授作為主要科研人員參與研發(fā)。王棟教授回國工作后，在國內(nèi)進(jìn)一步優(yōu)化和提高了這一技術(shù)。該技術(shù)主要是利用非常強(qiáng)大的高通量測序技術(shù)，并聯(lián)合由成百上千基因組成的特征基因表達(dá)譜（Gene Expression Signature），對藥物功效進(jìn)行大規(guī)模研究的高通量新技術(shù)。更重要的是，該技術(shù)的絕大部分實(shí)驗(yàn)操作由機(jī)器人自動化完成，效率更高；減少人為干預(yù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確。在小分子化學(xué)藥物研究領(lǐng)域，利用HTS2技術(shù)已經(jīng)取得多項(xiàng)成果：發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷可逆轉(zhuǎn)雄激素受體特征基因表達(dá)譜，從而抑制前列腺癌的發(fā)展惡化；發(fā)現(xiàn)小分子藥物帕納替尼能夠有效逆轉(zhuǎn)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而顯著抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移；發(fā)現(xiàn)小分子ENMD2076能夠促進(jìn)“冷”腫瘤向“熱”腫瘤轉(zhuǎn)變，進(jìn)而顯著提高腫瘤免疫治療的有效率等。這些工作得到國際學(xué)術(shù)同行的認(rèn)可，分別發(fā)表在Science Advances、PNAS等國際一流SCI期刊上。這些研究成果充分證明該技術(shù)先進(jìn)、可靠。
HTS2技術(shù)在揭示中藥科學(xué)內(nèi)涵研究中發(fā)揮著重要作用。2020年初，新冠病毒的肆虐給我國人民健康、經(jīng)濟(jì)都帶來了巨大損失。對新冠病毒的防控治療迫在眉睫，舉國上下陷入抗擊疫情的戰(zhàn)役中，最終通過黨的正確領(lǐng)導(dǎo)、醫(yī)務(wù)人員的奮戰(zhàn)、全國人民的配合，我國的新冠疫情終于得到了控制。在這場抗擊新冠病毒的戰(zhàn)疫中，中醫(yī)藥治療起到了至關(guān)重要的作用，但其抑制新冠病毒的作用機(jī)制并不完全明晰?？寡追桨缚梢杂行е委熜鹿诜窝谆颊?，然而在細(xì)胞因子風(fēng)暴期之后，患者對膿毒癥的免疫反應(yīng)可能發(fā)展為超長期的免疫抑制，此時(shí)患者應(yīng)使用增強(qiáng)免疫力的藥物以增加生存率。因此，對于處于不同免疫反應(yīng)階段的新冠肺炎患者給予不同的治療方案以提升患者免疫力，成為中醫(yī)藥治療新冠肺炎、增加患者生存率的有效著力點(diǎn)。
為解決這一問題，程京院士實(shí)驗(yàn)室利用HTS2技術(shù)對125個抗新冠肺炎中藥方劑和166味中藥進(jìn)行了深入研究。發(fā)現(xiàn)98個處方具有抗炎作用，排名前三的抗炎處方分別為：清肺排毒湯、《手記》九味羌活湯-神授太乙散、王永炎-桂枝湯-麻黃附子細(xì)辛湯，這三張?zhí)幏降暮诵乃幬餅榧?xì)辛、桂枝、麻黃、甘草。它們都可以逆轉(zhuǎn)新冠病毒感染激活的病毒相關(guān)途徑，并且細(xì)辛、甘草、桂枝還可下調(diào)在重癥新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴中起重要作用的 NF-κB信號通路。發(fā)現(xiàn)26個處方具有免疫激活作用，其中排名前三的分別為：生脈飲、百合固金湯、清燥養(yǎng)榮湯，從生脈飲中分離的人參皂苷已被證明可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬和TNF-α產(chǎn)生。通過分析中藥對巨噬細(xì)胞模型的免疫調(diào)節(jié)作用，為評價(jià)抗新冠病毒中藥方劑的療效提供了一種良好的方法，也為更精準(zhǔn)有效地使用中藥方劑治療新冠肺炎提供了指導(dǎo)。該研究成果今年年初發(fā)表于高影響因子SCI刊物Signal Transduction and Targeted Therapy上。這項(xiàng)基于HTS2技術(shù)的中藥抗新冠肺炎分子機(jī)制研究，為中藥科學(xué)內(nèi)涵解析提供了科學(xué)證據(jù)。
同時(shí)，院士工作站利用HTS2技術(shù)，揭示了中藥方劑抑制新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用機(jī)制。細(xì)胞因子風(fēng)暴是新冠肺炎患者轉(zhuǎn)重癥的一個重要指標(biāo)，白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子(TNF-α)信號通路又是引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要途徑?；诖耍鯒澖淌趯?shí)驗(yàn)室及合作者利用HTS2技術(shù)的優(yōu)勢，以IL-6和TNF-α信號通路相關(guān)的特征基因表達(dá)譜為指標(biāo)，對578味中藥和338種已報(bào)道的抗新冠肺炎方劑進(jìn)行分析：發(fā)現(xiàn)其中16種中藥，如木芙蓉、旋覆花、桂枝等，具有顯著抑制IL-6信號通路的作用；37種中藥，如車前子、黨參、關(guān)黃柏等，顯著抑制TNF-α信號通路；發(fā)現(xiàn)中醫(yī)經(jīng)典名方理中湯、六君子湯、黃連解毒湯和清肺排毒湯等多個方劑，具有顯著抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的分子功能。這些發(fā)現(xiàn)與以前報(bào)道這些方劑具有抗炎作用相吻合，尤其是清肺排毒湯，已經(jīng)在武漢乃至全國抗擊新冠病毒疫情中發(fā)揮了重要的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯中的桂枝、射干、白術(shù)和澤瀉都可顯著抑制IL-6或TNF-α信號通路，且其關(guān)鍵靶點(diǎn)為STAT3和TNF-α，并通過分子對接預(yù)測到了該方中可與STAT3和TNF-α相互結(jié)合的活性化學(xué)成分。此研究發(fā)表于今年年初的SCI期刊Science Bulletin上。
另外，院士工作站應(yīng)用HTS2技術(shù)，初步闡明中醫(yī)經(jīng)典名方桂枝茯苓湯治療乳腺癌的復(fù)雜作用機(jī)制。王棟教授實(shí)驗(yàn)室及合作者利用HTS2技術(shù)，分析了桂枝茯苓湯中桂枝、茯苓、赤芍、牡丹皮、桃仁這5味藥材處理的乳腺癌細(xì)胞涉及的“癌癥通路”中308個基因表達(dá)水平的變化，通過蛋白-蛋白互作分析鑒定出了HRAS、EGFR、PTK2、SOS1、ITGB1等5個關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，富集于PI3K和MAPK這兩條信號通路，并且發(fā)現(xiàn)桂枝和牡丹皮具有類似的作用靶點(diǎn)和信號通路。分子對接預(yù)測出這5個關(guān)鍵靶點(diǎn)均可與5味藥材中的化學(xué)成分發(fā)生結(jié)合。這些結(jié)果表明桂枝茯苓湯主要通過PI3K和MAPK信號通路發(fā)揮抗增殖、促凋亡以及抗血管新生的作用，從而抑制抑制乳腺癌生長。此項(xiàng)研究成果發(fā)表于SCI期刊Computational and Structural Biotechnology Journal上。
在成都中醫(yī)藥大學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的支持下，在程京院士的領(lǐng)導(dǎo)下，院士工作站在較短時(shí)間內(nèi)已在中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究方面取得多項(xiàng)研究成果，提升了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的科研水平。尤其是在利用現(xiàn)代新技術(shù)來解析中藥科學(xué)內(nèi)涵的研究上，取得多個重要進(jìn)展。這些研究成果的意義不僅加深了科研工作者們對多組分、多靶點(diǎn)的藥物高效協(xié)同作用的中醫(yī)組方理論的進(jìn)一步理解，也為中藥科學(xué)內(nèi)涵解析提供了范例。隨著國家對中醫(yī)藥的重視，我們對中醫(yī)藥的未來備具信心；隨著研究的繼續(xù)深入，相信我們會收獲更多重大研究成果，從基礎(chǔ)研究方面促進(jìn)中醫(yī)藥的進(jìn)一步發(fā)展，并回饋國家，造福社會。