我校中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院/交叉學科研究院本草基因組學團隊于2025年1月在The Innovation期刊（中科院一區(qū)，IF=33.2）發(fā)表題為“Emerging paradigms for target discovery of traditional medicines: A genome-wide pan-GPCR perspective”的論文，從全基因組泛GPCR角度分析了中藥靶標發(fā)現(xiàn)的新范式。這是我校前期在提出全基因組泛GPCR細胞株庫和基于人工智能的GPCR配體篩選體系的基礎上，進一步將其應用于揭示中藥作用機制研究的重要成果。我校博士研究生畢增昊、梁玉婷，南京中醫(yī)藥大學博士研究生李歡為論文共同第一作者，中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院叢朝彤研究員為論文通訊作者。

GPCR包括800多個受體成員（統(tǒng)稱為GPCRome），它們參與調(diào)控多種生理過程，包括感知外界刺激（如視覺、味覺、嗅覺）、介導神經(jīng)傳遞、傳導內(nèi)分泌信號和免疫反應等。GPCR在現(xiàn)代藥物研發(fā)中占據(jù)了核心地位，是近40%上市藥物的作用靶標，這些藥物涵蓋心血管疾病、精神疾病、代謝性疾病、炎癥、癌癥等多種治療領域。GPCR作為藥物靶標的重要性在于它們廣泛的生理功能、豐富的藥物靶標種類、多樣的藥物機制、藥物設計的潛力以及與多種病理過程的相關(guān)性。機理研究是闡明中藥療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。中藥具有多成分、多靶點、多途徑的作用特點，對人體作用的復雜性與GPCR功能的復雜性具有異曲同工之處。將GPCRome作為中藥靶標庫，可能是促進中藥機理研究和中藥新藥開發(fā)的有效途徑之一。

目前至少80多種傳統(tǒng)藥物來源的分子被報道可以通過GPCR發(fā)揮作用，例如姜黃素可以通過激活腺苷受體（A_2AR）、GPCR40、GPR55和GPR97等多個受體，發(fā)揮炎癥和血糖調(diào)控等藥理作用；蓮子心中的蓮心堿可以通過食欲素受體（OXR）拮抗食欲肽活性；川芎中的洋川芎內(nèi)酯Ⅰ是趨化因子受體（CXCR4）的抑制劑。還有一些分子能夠通過結(jié)合GPCR配體或下游信號蛋白間接調(diào)控其活性，例如參芪降糖顆粒中的7種化合物可以結(jié)合GPCR下游的效應蛋白G_s；葫蘆巴籽來源的化合物可以結(jié)合胰高血糖素樣肽-1而不是其受體，從而調(diào)控血糖。然而，這些分子的結(jié)合位點及其調(diào)控的具體信號通路并不清楚，還需要更加精細的分子藥理學實驗進行深入分析。近年來，隨著冷凍電鏡、X射線晶體學等技術(shù)的發(fā)展，多種天然產(chǎn)物來源的分子與GPCR的結(jié)合模式已被解析，包括大麻素受體、阿片受體、腎上腺素能受體和苦味受體等。構(gòu)效關(guān)系分析顯示，這些分子多結(jié)合在GPCR的正構(gòu)位點，從而激活或抑制受體的活性。目前，大量分子的結(jié)合模式未知，未來的深入研究有望發(fā)現(xiàn)多種全新的別構(gòu)位點和受體功能特性，比如天然產(chǎn)物與嗅覺受體的相互作用模式研究，可能有助于芳香中藥的療效機制解析和嗅覺受體的功能探索。

基于GPCR藥物篩選、功能和結(jié)構(gòu)研究進展，該團隊提出了全基因組泛GPCR藥物發(fā)現(xiàn)平臺的構(gòu)建策略，該平臺主要包括三個關(guān)鍵部分：支撐高通量篩選和虛擬篩選的GPCRome靶標資源庫、支撐從多對多到一對一篩選模式的技術(shù)平臺、從基因型到表型的藥理學評價技術(shù)平臺（圖2）?；谠搱F隊提出的“藥靶同篩”研究模式，也得益于高通量篩選和人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展，使得從中藥復雜體系中快速篩選GPCR配體成為可能。文中匯總了多種適用于中藥粗提物的篩選手段，包括親和質(zhì)譜、細胞膜色譜等檢測配體結(jié)合的方案，以及PRESTO-Salsa、ONE-GO、DCy-FIR等檢測受體激動活性的方案，可以通過多對一或多對多的篩選模式，提高從中藥復雜體系中識別GPCR配體的效率。

全基因組泛GPCR藥物發(fā)現(xiàn)平臺提供了一條以GPCR為核心研究傳統(tǒng)藥物的創(chuàng)新途徑，有助于揭示傳統(tǒng)藥物的療效機制、鑒定具有不同結(jié)合位點或功能選擇性的傳統(tǒng)藥物來源的GPCR配體、促進對GPCR功能的深入研究、加快GPCR藥物的研發(fā)成效，具有廣闊應用前景。

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